Фармакокінетичні властивості бішофіту

Деякі фармакокінетичнівластивості стандартизованого розчину бішофіту і лініменту Бішолін були вивчені при їх місцевій дії на шкіру і слизові оболонки, а також при внутрішньошлунковому введенні розчину бішофіту (Cмирнова Л.А. та ін., 1991; 1992; 1993; 1 194; 1995).  Магній, основна складова бішофіту, був обраний в якості маркера для зміни кінетики бішофіту.

Експерименти проведені на 160 стережуть звичайних щурах-самцях масою 160-180 г.  Дослідження проводилося відповідно до Керівництва з доклінічного вивчення фармакокінетики агентів (1991).  5% розчин бішофіту вводили внутрішньошлунково в дозі 0,2 мл / кг.  Через певний період часу тварин обезголовлювали, щоб зробити аналізи крові, досліджувати печінку, нирки, селезінку, м'язи і сальник.  Для дослідження екскреції сечу і фекалії збирали протягом 72 годин.  У 5 контрольних тварин через певні проміжки часу проводилися проби на фонове зміст і добові коливання магнію в крові.

Здатність бішофіту проникати через шкіру, слизові оболонки рота, шлунку, тонкої і товстої кишки вивчалася за допомогою діалізної камери.  Експерименти проводилися на наркотізірованних (50 мг / кг пентобарбіталу внутрибрюшинно) звичайних білих щурах обох статей.  З боку тваринного видаляли шкірний клапоть, попередньо видаляючи шерсть.  Слизову оболонку порожнини рота щура зняли зі щоки.  Вміст шлунка, тонкої і товстої кишки попередньо змивали фізіологічним розчином.  Потім досліджуваний об'єкт містився в діалізну камеру, що складається з полого скляного циліндра, кришки з двома отворами.  Один отвір призначалося для фіксації шкірного клаптя, слизової оболонки кишечника і нанесення на неї 0,05 мл досліджуваного препарату; інший - для вилучення досліджуваного матеріалу з балона за допомогою піпетки.  Циліндр заповнювали 10 мл розчину Кребса-Ханселейта до контакту з внутрішньою поверхнею шкірного клаптя.  У диализном відділенні підтримувалася постійна температура 37 ° C при безперервному перемішуванні.

Проникнення бішофіту через шкіру, слизову оболонку порожнини рота і кишечник щурів оцінювали за допомогою постійного значення швидкості діалізу, яке розраховується наступним чином:

K = 2,303 / т • lg Co / (Co-Ct), де

Co = вихідне кількість речовини

Ct = кількість речовини, що залишився до часу діалізу, t = час діалізу.

Час полуперехода речовини через мембрану розраховували за формулою T  _1/2  = 0,693 / K.

Індекс проникності, що характеризує швидкість проникнення магнію через одиницю площі мембрани, можна розрахувати як приватна P = C • 10 / t • 60 • A • Co, де:

C / t - зміна концентрації в одиницю часу, 10 - місткість діалізної камери,

А - площа мембрани, Со - початкова концентрація,

60 - коефіцієнт переведення часу.

Про зміст бішофіту в зразках судили по зміні концентрації магнію в досліджуваних зразках.  Оцінка проводилася фотометрически з довжиною хвилі 500-600 нм в кольоровій реакції з титановим жовтим по методиці, описаної Меншиковим В.В. (Меньшиков В.В., 1998).

Для збільшення надходження іонів магнію з 5% розчину бішофіту або лініменту Бішолін використовували 10% диметилсульфоксид.

Обробка експериментальних даних проводилася за допомогою розподілу Стьюдента.

Таблиця 12

Фармакокінетичні характеристики бішофіту при пероральному застосуванні

(В дозі 0,2 мл / кг 5% розчину)

Дослідження фармакокінетичною кривою бішофіту дозволило встановити, що концентрація іонів магнію починає збільшуватися до другої години, досягаючи піку, а потім знижується з другого по четвертий годину.  Протягом наступних 12 годин концентрація не змінюється, що відповідає контрольному рівню.  Фармакокінетична крива виглядає як однокамерна модель.  Розрахунок площі під фармакокінетичною кривою був виконаний за допомогою незалежного від моделі методу статистичних точок.

Площа під фармакокінетичною кривою (таблиця 12) склала 65,55 ммоль / л * год.  При позасудинному введенні агента оцінюється здається кліренс, який відображає швидкість вивільнення агента з одиниці об'єму крові за рахунок екскреції як відношення дози до площі під фармакокінетичною кривою, яка склала 2,06 · 10  ^-4  л / год. .  Середній час утримування, що характеризує час перебування молекули препарату в організмі, становить 13,22 години.  Стаціонарний об'єм розподілу становить 2,72 • 10  ^-3  л.  Цей параметр характеризує ступінь поширення агента по тілу.  Тривалість періоду напіввиведення, що відображає час, коли концентрація агента в крові знижується вдвічі, склала 17,37 години.

Дослідження розподілу бішофіту по органам і тканинам показало, що мінерал не впливає на зміст магнію в досліджуваних органах.

Досліджуючи виведення бішофіту, було відзначено, що концентрація магнію в сечі збільшувалася протягом другого-дев'ятої години, а потім концентрація поступово знижувалася протягом дев'ятого-48-  ^го  години.  Таким же чином йшло виведення бішофіту через кишечник.

Інтенсивність виведення агента характеризується видільним кліренсом.  Виведення бішофіту з сечею оцінювали як нирковий кліренс, який визначається як відношення кумулятивного виведення агента з сечею до площі під фармакокінетичною кривою;  воно склало 0,17 л / год.  Позанирковий кліренс становив 0,230 л / год.  Тобто 47% хлориду магнію, введеного в шлунок щура, виводилося організмом через нирки, 53% - через шлунково-кишковий тракт.

Дослідження проникності іонів магнію через різні біологічні бар'єри показало, що швидкість прийому всередину залежить від концентрації бішофіту в досліджуваному розчині (таблиця 13).  Через шкіру щурів концентрований розчин бішофіту потрапляє в організм в 70 разів швидше, ніж його 20% розчин.  Нам не вдалося визначити кінетичні характеристики 5% розчину бішофіту або лініменту Бішолін.  Для збільшення швидкості надходження іонів магнію з 5% розчину бішофіту або лініменту Бішолін в розчин додавали 10% розчин диметилсульфоксиду.  Через слизову оболонку рота щурів 20% розчин бішофіту потрапляє в організм приблизно в 100 разів інтенсивніше, ніж через шкіру щурів.

Докази швидкості потрапляння іонів магнію з розчинів бішофіту через слизові оболонки рота і шлунково-кишкового тракту представлені в Таблиці 14. Дослідження прийому бішофіту через кишкову трубку показало, що саме тонкий кишечник був найбільш проникним для магнію. іонів, хоча і шлунок, і товстий кишечник проникні для

іони магнію теж.  Іони магнію з 20% розчину бішофіту і 5% розчину бішофіту проникають через тонкий кишечник приблизно з однаковою швидкістю, хоча в шлунку і тонкому кишечнику швидкість проковтування знижується разом зі зменшенням концентрації бішофіту.

На підставі поданих даних про кінетику бішофіту можна відзначити, що при місцевому нанесенні на шкіру і слизові оболонки швидкість потрапляння магнію всередину прямо пропорційна його вмісту в розчині бішофіту.  Цікавою є, що швидкість прийому магнію можна регулювати за допомогою диметилсульфоксиду, щоб збільшити її;  і за допомогою карбоксиметилцелюлози, щоб зменшити його.  При внутрішньому введенні розчину бішофіту магній виводиться через нирки і кишечник приблизно в такій же кількості.

Таблиця 13

Вплив диметилсульфоксиду на потрапляння іонів магнію з розчинів лініменту бішофіту і Бішолін через шкіру щурів

Таблиця 14

Проникність іонів магнію з розчинів бішофіту через шлунок, тонкий і товстий кишечник.