Фармакокинетические свойства бишофита

Некоторые фармакокинетические свойства стандартизированного раствора бишофита и линимента Бишолина были изучены при их местном действии на кожу и слизистые оболочки, а также при внутрижелудочном введении раствора бишофита (Cмирнова Л.А. и др., 1991; 1992; 1993; 1194; 1995). Магний, основная составляющая бишофита, был выбран в качестве маркера для изменения кинетики бишофита.

Эксперименты проведены на 160 бодрствующих обыкновенных крысах-самцах массой 160-180 г. Исследование проводилось в соответствии с Руководством по доклиническому изучению фармакокинетики агентов (1991). 5% раствор бишофита вводили внутрижелудочно в дозе 0,2 мл / кг. Через определенный период времени животных обезглавливали, чтобы сделать анализы крови, исследовать печень, почки, селезенку, мышцы и сальник. Для исследования экскреции мочу и фекалии собирали в течение 72 часов. У 5 контрольных животных через определенные промежутки времени проводились пробы на фоновое содержание и суточные колебания магния в крови.

Способность бишофита проникать через кожу, слизистые оболочки рта, желудка, тонкой и толстой кишки изучалась с помощью диализной камеры. Эксперименты проводились на наркотизированных (50 мг / кг пентобарбитала внутрибрюшинно) обычных белых крысах обоего пола. С бока животного удаляли кожный лоскут, предварительно удаляя шерсть. Слизистую оболочку полости рта крысы сняли со щеки. Содержимое желудка, тонкой и толстой кишки предварительно смывали физиологическим раствором. Затем исследуемый объект помещался в диализную камеру, состоящую из полого стеклянного цилиндра, крышки с двумя отверстиями. Одно отверстие предназначалось для фиксации кожного лоскута, слизистой оболочки кишечника и нанесения на нее 0,05 мл исследуемого препарата; другой - для извлечения исследуемого материала из баллона с помощью пипетки. Цилиндр заполняли 10 мл раствора Кребса-Ханселейта до контакта с внутренней поверхностью кожного лоскута. В диализном отделении поддерживалась постоянная температура 37 ° C при непрерывном перемешивании.

Проникновение бишофита через кожу, слизистую оболочку полости рта и кишечник крыс оценивали с помощью постоянного значения скорости диализа, которое рассчитывается следующим образом:

K = 2,303 / t • lg Co / (Co-Ct), где

Co = исходное количество вещества

Ct = количество вещества, оставшееся до времени диализа, t = время диализа.

Время полуперехода вещества через мембрану рассчитывали по формуле T _1/2 = 0,693 / K.

Индекс проницаемости, характеризующий скорость проникновения магния через единицу площади мембраны, можно рассчитать как частное P = C • 10 / t • 60 • A • Co, где:

C / t - изменение концентрации в единицу времени, 10 - вместимость диализной камеры,

А - площадь мембраны, Со - начальная концентрация,

60 - коэффициент перевода времени.

О содержании бишофита в образцах судили по изменению концентрации магния в исследуемых образцах. Оценка производилась фотометрически с длиной волны 500-600 нм в цветной реакции с титановым желтым по методике, описанной Меньшиковым В.В. (Меньшиков В.В., 1998).

Для увеличения поступления ионов магния из 5% раствора бишофита или линимента Бишолина использовали 10% диметилсульфоксид.

Обработка экспериментальных данных проводилась с помощью распределения Стьюдента.

Таблица 12

Фармакокинетические характеристики бишофита при пероральном применении

(в дозе 0,2 мл / кг 5% раствора)

Исследование фармакокинетической кривой бишофита позволило установить, что концентрация ионов магния начинает увеличиваться ко второму часу, достигая пика, а затем снижается со второго по четвертый час. В течение следующих 12 часов концентрация не меняется, что соответствует контрольному уровню. Фармакокинетическая кривая выглядит как однокамерная модель. Расчет площади под фармакокинетической кривой был выполнен с помощью независимого от модели метода статистических точек.

Площадь под фармакокинетической кривой (таблица 12) составила 65,55 мМоль / л * час. При внесосудистом введении агента оценивается кажущийся клиренс, который отражает скорость высвобождения агента из единицы объема крови за счет экскреции как отношение дозы к площади под фармакокинетической кривой, которая составила 2,06 · 10 ^-4 л / час. . Среднее время удерживания, характеризующее время пребывания молекулы препарата в организме, составляет 13,22 часа. Стационарный объем распределения составляет 2,72 • 10 ^-3 л. Этот параметр характеризует степень распространения агента по телу. Продолжительность периода полувыведения, отражающая время, когда концентрация агента в крови снижается вдвое, составила 17,37 часа.

Исследование распределения бишофита по органам и тканям показало, что минерал не влияет на содержание магния в исследуемых органах.

Исследуя выведение бишофита, было отмечено, что концентрация магния в моче увеличивалась в течение второго-девятого часа, а затем концентрация постепенно снижалась в течение девятого-48- ^го часа. Таким же образом шло выведение бишофита через кишечник.

Интенсивность выведения агента характеризуется выделительным клиренсом. Выведение бишофита с мочой оценивали как почечный клиренс, определяемый как отношение кумулятивного выведения агента с мочой к площади под фармакокинетической кривой; оно составило 0,17 л / час. Внепочечный клиренс составил 0,230 л / час. То есть 47% хлорида магния, введенного в желудок крысы, выводилось организмом через почки, 53% - через желудочно-кишечный тракт.

Исследование проницаемости ионов магния через различные биологические барьеры показало, что скорость приема внутрь зависит от концентрации бишофита в исследуемом растворе (таблица 13). Через кожу крыс концентрированный раствор бишофита попадает в организм в 70 раз быстрее, чем его 20% раствор. Нам не удалось определить кинетические характеристики 5% раствора бишофита или линимента Бишолина. Для увеличения скорости поступления ионов магния из 5% раствора бишофита или линимента Бишолина в раствор добавляли 10% раствор диметилсульфоксида. Через слизистую оболочку рта крыс 20% раствор бишофита попадает в организм примерно в 100 раз интенсивнее, чем через кожу крыс.

Доказательства скорости попадания ионов магния из растворов бишофита через слизистые оболочки рта и желудочно-кишечного тракта представлены в Таблице 14. Исследование приема бишофита через кишечную трубку показало, что именно тонкий кишечник был наиболее проницаемым для магния. ионов, хотя и желудок, и толстый кишечник проницаемы для

ионы магния тоже. Ионы магния из 20% раствора бишофита и 5% раствора бишофита проникают через тонкий кишечник примерно с одинаковой скоростью, хотя в желудке и тонком кишечнике скорость проглатывания снижается вместе с уменьшением концентрации бишофита.

На основании представленных данных о кинетике бишофита можно отметить, что при местном нанесении на кожу и слизистые оболочки скорость попадания магния внутрь прямо пропорциональна его содержанию в растворе бишофита. Представляется интересным, что скорость приема магния можно регулировать с помощью диметилсульфоксида, чтобы увеличить ее; и с помощью карбоксиметилцеллюлозы, чтобы уменьшить его. При внутреннем введении раствора бишофита магний выводится через почки и кишечник примерно в таком же количестве.

Таблица 13

Влияние диметилсульфоксида на попадание ионов магния из растворов линимента бишофита и бишолина через кожу крыс

Таблица 14

Проницаемость ионов магния из растворов бишофита через желудок, тонкий и толстый кишечник.